La Dilatazione Dell’Aorta Ascendente Associata a Stenosi Valvolare Aortica Bicuspide e Tricuspide: Il Ruolo Patogenetico Delle Interazioni Cellula-Matrice

Pubblicato il 18. dic, 2009 da Dott. Franco Natilli in Cardiochirurgia

Introduzione. La dilatazione dell’aorta ascendente che si associa alla valvola aortica bicuspide congenita costituisce ancora oggi una materia di dibattito scientifico. Fra le alterazioni morfologiche a carico della tunica media, si riscontrano l’apoptosi delle cellule muscolari lisce ed il rimodellamento della matrice extra-cellulare: pertanto abbiamo intrapreso uno studio per valutare i rapporti che possono intercorrere fra queste due alterazioni, focalizzando l’attenzione sulle interazioni cellula-matrice. Una loro anomalia può infatti innescare il programma apoptotico, con un meccanismo descritto col termine greco antico di “anoikis”, che prevede fra i suoi step precoci il legame di Bmf alla proteina anti-apoptotica Bcl-2.

Materiale e Metodi. Campioni di parete aortica sono stati prelevati dalla convessità (grande curvatura) e dalla concavità (piccola curvatura) dell’aorta ascendente di 26 pazienti con stenosi aortica (14 bicuspidi e 12 tricuspidi) durante l’intervento chirurgico di sostituzione valvolare e di 3 donatori d’organo (controllo normale) durante l’espianto di cuore. Le proteine di matrice (colagene tipo I e tipo III, fibronectina, tenascina e laminina) sono state studiate con immunoistochimica e microscopia confocale, l’apoptosi delle cellule muscolari lisce è stata valutata con il metodo TUNEL, mentre il legame Bmf-Bcl-2 è stato quantificato con immunoprecipitazione e successivo western blot. Abbiamo differenziato i risultati a seconda del diametro aortico, distinguendo dilatazioni lievi da aneurismi veri e propri, in modo da definire il pattern temporale (fase precoce e fase tardiva) di espressione delle lesioni cellulari ed extracellulari.

Risultati. I principali risultati emersi da questo studio posso essere così riassunti: nelle aorte patologiche (dilatate ed aneurismatiche) i collageni e talvolta anche la laminina erano espressi in quantità inferiore al normale, mentre la fibronectina e la tenascina erano aumentate. Alcune di queste alterazioni risultavano già presenti, anche se in misura meno severa, nelle aorte di calibro solo lievemente aumentato, sia con valvola tricuspide che bicuspide, mentre altre solo in caso di bicuspidia. Esse erano in genere più accentuate alla convessità che a livello della concavità nei pazienti con bicuspidia, mentre erano più omogeneamente distribuite nei pazienti con valvola aortica tricuspide. Il numero di cellule muscolari lisce per unità di superficie era ridotto nelle dilatazioni lievi (tranne che alla concavità nei bicuspidi), mentre negli aneurismi esso tornava a livelli pressoché normali: nella fase precoce, infatti, è stato riscontrato un aumento dell’indice apoptotico (rapporto fra numero nuclei apoptotici e numero totale nuclei) rispetto al normale. Tale aumento era significativo nel caso di bicuspidia (P=0.02), ma non nel caso di valvola aortica tricuspide (P=0.48). Il legame Bmf-Bcl-2 era aumentato nella fase precoce di dilatazione, ma in maniera significativa solo in caso di bicuspidia (P=0.03).

Conclusioni. L’evidenza del fenomeno di anoikis nelle fasi precoci della dilatazione post-stenotica associata a bicuspidia, e l’aumento tardivo della densità cellulare, contemporaneo all’aumento di espressione di proteine di matrice ad effetto “morfogenetico”, testimoniano l’importanza dell’interazione cellula-matrice nella patogenesi di tale condizione. L’asimmetria di espressione delle lesioni, con gradi più severi di alterazione alla convessità, coincide con il pattern asimmetrico di flusso e di stress parietale causato dalla bicuspidia, suggerendo un ruolo patogenetico dei fattori biomeccanici.

Dott. Della Corte Alessandro

Della Corte A., Santarpino G., Santè P., Citarella A., Cotrufo M.

Dipartimento di scienze Cardiotoraciche e Respiratorie, Seconda Università degli Studi di Napoli