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Rischio Cardiometabolico degli Antipsicotici di Seconda Generazione in Bambini e Adolescenti Naive

Dott. Michele Paolo — Thu, 10 Dec 2009 08:32:20 +0000

Negli Stati Uniti, le prescrizioni degli antipsicotici di seconda generazione come prima linea per le patologie psichiatriche in pediatria è in aumento. Destano preoccupazione gli eventi avversi cardiometabolici (aumento di peso, obesità, ipertensione, iperlipidemia, iperglicemia) associati all’uso di questi farmaci durante lo sviluppo perché predittivi di obesità, sindrome metabolica, morbi-mortalità cardiovascolare e neoplasie in età adulta.
L’obiettivo dello studio, osservazionale di tipo prospettico, era valutare se in pazienti pediatrici naive un trattamento di 12 settimane con aripiprazolo, olanzapina, quetiapina o risperidone avesse determinato un rapido e significativo peggioramento della composizione corporea e dei parametri metabolici.
I pazienti sono stati arruolati tra dicembre 2001 e settembre 2007 nelle cliniche pediatriche del Queens (New York) come soggetti ricoverati e ambulatoriali. I dati provengono da uno studio di coorte sui farmaci antipsicotici utilizzati in pediatria nei disturbi psicotici, dell’umore e nell’aggressività. Il gruppo di controllo era composto da pazienti che hanno rifiutato o sospeso il trattamento con antipsicotici entro 4 settimane dall’inizio della terapia.
I criteri di inclusione erano l’età compresa tra 4 e 19 anni, ≤1 settimana di trattamento con antipsicotici nel corso della loro vita, malattie psichiatriche che richiedevano l’inizio del trattamento con antipsicotici; valutazioni basali antropometriche e biochimiche ottenute entro 7 giorni dall’inizio del trattamento con antipsicotici. I criteri di esclusione sono stati: il trattamento con più di un farmaco antipsicotico, presenza di disturbi alimentari attivi o pregressi, evidenza biochimica di disfunzione tiroidea, disturbi clinici acuti, gravidanza e allattamento.
La misura primaria di esito consisteva nelle variazione di peso assoluta e relativa.
Gli esiti secondari comprendevano variazioni di ulteriori parametri di massa corporea (BMI, percentili BMI e punteggi z, massa grassa, e circonferenza vita), variazioni di parametri metabolici a digiuno (colesterolo totale, LDL, HDL, trigliceridi, rapporto tra trigliceridi e colesterolo-HDL, glucosio, insulina e insulino-resistenza misurata con modello di valutazione omeostatico [HOMA-IR]), tasso di incidenza dell’aumento di peso ≥7%, parametri metabolici individuali, dislipidemia e sindrome metabolica. I pazienti sono stati valutati dopo 8 ore o più di digiuno notturno al basale e alla 4°, 8° e 12° settimana.

Lo studio ha arruolato 338 pazienti pediatrici, ma la valutazione finale è stata fatta su 272 naive per i farmaci antipsicotici. Il gruppo di controllo consisteva in 15 pazienti che avevano rifiutato il trattamento o lo avevano interrotto prima di 4 settimane (esposizione media: 12.4 giorni) per i quali esisteva la possibilità di ottenere dati di interesse rilevati all’8° e alla 12° settimana.
In seguito ad una mediana di 10.8 settimane di trattamento, il peso è risultato aumentato di 8.5 kg (95% CI: 7.4-9.7 kg) con olanzapina (n=45), di 6.1 kg (95% CI 4.9-7.2 kg) con quetiapina (n=36), di 5.3 kg (95% CI 4.8-5.9 kg) con risperidone (n=135) e di 4.4 kg (95% CI 3.7-5.2 kg) con aripiprazolo (n=41) in confronto con una variazione di peso minima di 0.2 kg (95% CI -1.0-1.4 kg) nel gruppo di confronto non trattato (n=15).
Per quanto riguarda gli end point secondari, nei pazienti trattati con olanzapina e quetiapina sono risultati significativamente aumentati i livelli di: colesterolo totale (olanzapina: 15.6 mg/dL, 95% CI: 6.9-24.3 mg/dL, p<0.001; quetiapina: 9.1 mg/dL, 95%CI 0.4-17.7 mg/dL, p=0.046); di trigliceridi (olanzapina: 24.3 mg/dL, 95% CI: 9.8-38.9 mg/dL, p=0.002; quetiapina: 37.0 mg/dL; 95% CI: 10.1-63.8 mg/dL, p=0.01), colesterolo non HDL (olanzapina: 16.8 mg/dL; 95%CI: 9.3-24.3 mg/dL, p<0.001; quetiapina: 9.9 mg/dL; 95%CI: 1.4-18.4 mg/dL, p=0.03) e rapporto trigliceridi/colesterolo HDL (olanzapina: 0.6; 95%CI: 0.2-0.9, p=0.002; quetiapina: 1.2; 95%CI: 0.4-2.0; p=0.004).
Con risperidone, è stato osservato un aumento dei trigliceridi (livello medio, 9.7 mg/dL, 95%CI: 0.5-19.0 mg/dL, p=0.04). Le variazioni metaboliche rispetto al basale non sono state significative con aripiprazolo o nel gruppo di confronto non trattato.

Non è possibile escludere che alcuni dei risultati ottenuti come non significativi (parametri lipidici per aripiprazolo, alterazioni dell’omeostasi del glucosio con aripiprazolo, quetiapina e risperidone) siano legati alla dimensioni ridotte delle popolazioni esaminate.
L’uso di farmaci antipsicotici di seconda generazione in pazienti pediatrici naive è stato associato ad un aumento significativo del peso con ognuno dei farmaci esaminati. Le variazioni metaboliche sono risultate, invece, differenti tra i quattro farmaci antipsicotici in studio.
I risultati, insieme ai dati provenienti da altri studi, suggeriscono che le linee guida pediatriche sugli antipsicotici dovrebbero evidenziare maggiormente la necessità di un monitoraggio cardiometabolico dopo i primi 3 mesi di trattamento.

L’editoriale di accompagnamento allo studio rileva che più della metà dei pazienti hanno sviluppato un aumento di peso del 7%. Sono state osservate anche alterazioni significative dei valori lipidici e di altri parametri metabolici, soprattutto con olanzapina.

I risultati di questo studio confermano, quindi, i dati provenienti da studi precedenti sul fatto che i bambini e gli adolescenti sono più vulnerabili all’insorgenza di eventi avversi metabolici e all’aumento di peso indotto dai farmaci antipsicotici. Un aumento di peso importante in età giovanile e alterazioni significative del profilo lipidico potrebbero avere conseguenze sulla salute a lungo termine. L’uso crescente e diffuso di antipsicotici in bambini e adolescenti dovrebbe quindi essere riconsiderato.
È importante sottolineare che l’evidenza clinica per l’uso di farmaci antip

Antidepressivi ed esiti cardiovascolari in pazienti senza rischio cardiovascolare noto

Dott. Michele Paolo — Thu, 10 Dec 2009 08:27:54 +0000

Sebbene sia stato riconosciuto che la depressione e le malattie cardiache sono due disturbi comuni che spesso coesistono, il potenziale ruolo della depressione nello sviluppo di disturbi cardiovascolari è ancora controverso.
Gli obiettivi di questo studio erano: 1) identificare una coorte di soggetti non trattati per il rischio cardiovascolare, 2) analizzare l’associazione tra la depressione trattata e lo sviluppo di eventi cardiovascolari maggiori; 3) valutare se l’effetto della depressione trattata su eventi rilevanti sia differente a seconda delle fasce di età.
È stata condotta un’analisi record-linkage sui database che includevano i dati su ospedalizzazioni, trattamenti farmacologici, informazioni demografiche di una popolazione di 299.866 soggetti di età ≥30 anni, in una unità sanitaria locale dell’Italia del Sud, tra il 1° gennaio e il 31 dicembre 2004.
Per confermare l’assenza di precedenti patologie cardiovascolari (definita da mancata ospedalizzazione per cause cardiovascolari e nessuna esposizione precedente a terapie cardiovascolari e antidiabetiche) sono stati interrogati i database nei 12 mesi precedenti l’index date.
Per i pazienti esposti alla terapia antidepressiva, l’index date era la data della prima prescrizione. Per i soggetti non esposti ad antidepressivi, invece, l’index date corrispondeva alla prescrizione di qualsiasi farmaco diverso da trattamenti cardiovascolari o antidiabetici.
La depressione è stata definita in termini di esposizione ad almeno 3 prescrizioni di antidepressivi (SSRI, triciclici; altri antidepressivi) entro l’anno identificato.
I pazienti sono stati seguiti a partire dall’index date fino a 2 anni o fino al verificarsi di eventi quali: la mortalità totale, la prescrizione di eventuali farmaci cardiovascolari o antidiabetici, il ricovero con diagnosi cardiovascolare, un composito dei 3 eventi precedenti.
I risultati erano espressi come hazard ratio (HR), con un intervallo di confidenza (CI) al 95% all’interno delle categorie di età 30-49, 50-60, > 61 anni.
Sono stati identificati 105.573 soggetti senza trattamento del rischio cardiovascolare al basale con un’età media di 49,2 anni. Di questi, 1.129 (1,1%) erano stati esposti ad un trattamento cronico per la depressione.
I soggetti esposti ad antidepressivi erano più anziani rispetto ai non esposti (53,5 vs 49,1 anni; p <0.001). L’uso di antidepressivi era più frequente nelle donne rispetto agli uomini (1.4 vs 0.7%, p <0,001).
La maggior parte dei soggetti (41,4%) era stata trattata con SSRI seguiti dai triciclici (37%). Tra i soggetti esposti agli antidepressivi il 47.7%, il 19% e il 33,3% avevano un’età rispettivamente di 30-49 anni, 50-59 anni e ≥60 anni.
La percentuale di pazienti che presentava un composito dei 3 eventi valutati (mortalità da tutte le cause, ricovero per disturbi cardiovascolari, nuove prescrizioni di farmaci cardiovascolari) era significativamente più elevata tra i pazienti con depressione trattata rispetto al gruppo di confronto senza depressione (HR 1,62; 95% CI 1,44-1,82, p <0,001).
La percentuale di soggetti che aveva ricevuto nuove prescrizioni di farmaci cardiovascolari è stata significativamente più elevata tra i soggetti precedentemente esposti ad antidepressivi rispetto ai non esposti (16,5 vs 8,6%, p <0,001).
Il rischio aggiustato di ricevere una nuova prescrizione di farmaci cardiovascolari tra i pazienti già trattati con antidepressivi è stato 1,38 (1,20-1,60, p <0,001). Anche se questa differenza era presente in tutte le categorie di età, non ha raggiunto un valore statisticamente significativo tra gli anziani ≥60 anni.
La depressione ha aumentato il rischio di ricevere antidiabetici (HR 1.89; 1,34 – 2,66), statine (HR 1,87; 1,53-2,29) e antipertensivi (HR 1,25; 1,07-147) rispetto ai pazienti non esposti agli antidepressivi.
In tutte le classi di età, tra i pazienti esposti ad antidepressivi, è stato dimostrato un aumento del rischio di ricevere nuovi trattamenti. Questa differenza era più evidente tra i gruppi più giovani, il che probabilmente rifletteva anche l’elevato tasso di prescrizione tra gli anziani non esposti al trattamento antidepressivo.
Per quanto riguarda le classi di antidepressivi prescritti, gli SSRI e i triciclici, ma non altri antidepressivi, sono stati indipendentemente associati ad un aumento del 78% (HR 1,78; 1,37-2,32) e del 37% (HR 1,37; 1,03-1,82) della probabilità di ricevere antipertensivi.
Il rischio di trattamento del diabete aumentava di circa 2 volte solo con l’esposizione a SSRI (HR 2,09; 1,15-3,79).
È stata anche rilevata un’associazione statisticamente significativa tra l’uso di tutti i tipi di antidepressivi e l’esposizione alle statine.
Durante i 2 anni di follow-up, la mortalità è stata dello 0,8%. Sugli 884 pazienti deceduti, 850 non erano stati esposti a antidepressivi rispetto a 34 esposti. Il rischio aggiustato di morte (HR) tra i pazienti esposti a farmaci antidepressivi era di 1,88 (1,33 – 2,66).
Considerando la popolazione stratificata per età, l’analisi ha evidenziato che vi era un aumento della mortalità da tutte le cause in tutte le fasce di età ma, come previsto, solo nei pazienti anziani è stata dimostrata una differenza statisticamente significativa (3,3% vs 8,2%). Lo stesso valeva per l’insieme dei ricoveri e delle procedure per disturbi cardiovascolari.
Questa analisi ha dimostrato che in pazienti senza patologie vascolari note/trattate al basale e con rischio cardiovascolare molto basso, esiste una significativa associazione tra esposizione ad antidepressivi e aumento della mortalità da tutte le cause ed incremento di nuove prescrizioni di farmaci cardiovascolari.
Tra i limiti dello studio è stato evidenziato come non sia possibile determinare con precisione se l’associazione tra depressione e esiti cardiovascolari maggiori sia mediata dalla condizione di depressione o sia correlata al trattamento della patologia.

Conflitto di interesse: non dichiarato; lo studio è stato in parte finanziato dal progetto RIACE (Rischio assoluto Cardiovascolare-Epidemiologia) supportato dall’AIFA.

Riferimento bibliografico
Monte S et al. Antidepressants and cardiovascular outcomes in patients without known cardiovascular risk. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65:1131–38.

TICAGRELOR VERSUS CLOPIDOGREL In Pazienti Con Sindrome Coronarica Acuta

Dott. Michele Paolo — Tue, 08 Dec 2009 16:27:30 +0000

Lo studio PLATO che ho scelto di commentare questo mese è stato presentato al congresso della European Society of Cardiology (ESC) il 30 Agosto e pubblicato sulla versione stampata del New England Journal of Medicine il 10 Settembre. I risultati non hanno deluso le aspettative delle migliaia di cardiologi che assiepavano la prima Hot Line Session del congresso: seduti, in piedi, sdraiati per terra (quelli più fortunati) o davanti ai teleschermi fuori dell’auditorium. Lars Wallentin, il cardiologo svedese che ha coordinato lo studio e lo ha presentato all’ESC è lo stesso che circa 20 anni fa aveva pubblicato lo studio RISC (Lancet 1990; 336:827-30), uno degli studi fondamentali nel dimostrare l’efficacia dell’aspirina a basse dosi (75 mg una volta al giorno) nelle sindromi coronariche acute. Ricordo ai non addetti ai lavori che, dopo la pubblicazione dello studio RISC, l’uso dell’aspirina a basse dosi è diventato standard-of-care nel trattamento antitrombotico di queste sindromi ischemiche. E, per circa 10 anni, è rimasto il singolo trattamento più efficace (e sicuro) per questi pazienti. Nel 2001, la pubblicazione dello studio CURE (N Engl J Med 2001;345:494-502) ha cambiato il modo di trattare le sindromi coronariche acute dimostrando il beneficio additivo del clopidogrel aggiunto all’aspirina rispetto all’aspirina da sola. La “doppia anti-aggregazione” è diventata da quel momento standard-of-care (per almeno 9 mesi dopo la diagnosi) della terapia antitrombotica. Questa è rimasta sostanzialmente immutata negli ultimi 8 anni, salvo aggiustamenti nella dose iniziale “di carico” del clopidogrel e qualche diatriba residua sulla dose “ottimale” di aspirina, soprattutto nei pazienti sottoposti a intervento di rivascolarizzazione coronarica (PCI) con l’inserimento di stent, con tifoserie contrapposte sulle due sponde dell’Atlantico. Il confronto randomizzato tra basse dosi e alte dosi di aspirina in circa 25.000 pazienti con sindromi coronariche acute, effettuato nell’ambito dello studio CURRENT-OASIS 7, è stato presentato nella stessa Hot Line session dell’ESC e – forse, non sorprendentemente per i miei lettori – è in finito in pareggio. Ma, tornando al clopidogrel, in questi 8 anni che ci separano dallo studio CURE si è avuta ampia dimostrazione del fatto che il target farmacologico di questa tienopiridina, il recettore piastrinico dell’ADP P2Y12, veniva inibito in maniera incompleta e con una sostanziale variabilità interindividuale, largamente spiegabile dalla variabile formazione del metabolita attivo del clopidogrel (ne ho parlato diffusamente nel Trial Clinico del Mese di Febbraio 2009). Circa due anni fa è stato pubblicato lo studio TRITON-TIMI 38 (N Engl J Med 2007;357:2001-15) che ha dimostrato la superiorità del prasugrel (una tienopiridina con più efficiente attivazione metabolica da parte del sistema epatico CYP-450) rispetto al clopidogrel nelle sindromi coronariche acute (cf. il Trial Clinico del Mese di Novembre 2007). Sulla base dei risultati di questo studio, il prasugrel è stato approvato dall’EMEA e dalla FDA.

Qual è allora la novità del ticagrelor e l’interesse per lo studio PLATO? Il ticagrelor rappresenta il capostipite di una nuova classe di inibitori diretti del P2Y12 che – diversamente dalle tienopiridine – non richiedono attivazione metabolica da parte del fegato. Inoltre, diversamente dal clopidogrel e dal prasugrel che si legano in maniera covalente e inattivano permanentemente il P2Y12, il ticagrelor si lega reversibilmente allo stesso recettore con una rapida cinetica on/off. Poiché il ticagrelor non previene il legame dell’ADP al suo recettore piastrinico, si ipotizza che agisca inibendo la modificazione conformazionale del recettore e l’attivazione della proteina G indotta dal legame dell’ADP, bloccando il recettore in uno stato inattivo e inibendo il signaling dell’ADP. Nello studio PLATO, il ticagrelor è stato confrontato in maniera randomizzata con il clopidogrel, entrambi aggiunti a un regime standard di aspirina a basse dosi (75-100 mg/die, consentendo l’utilizzo di 325 mg/die per 6 mesi dopo l’inserimento di stent per tenere conto delle linee guida americane) in 18.624 pazienti con sindromi coronariche acute, con o senza elevazione del tratto ST, arruolati entro 24 ore dall’inizio dei sintomi. L’end-point primario dello studio era rappresentato dal solito composito di morte per cause vascolari, infarto miocardico o ictus cerebrale. Il disegno statistico dello studio era di superiorità: si stimava che fossero necessari 1780 eventi dell’end-point primario per avere un potere statistico del 90% per dimostrare una riduzione relativa del rischio del 13,5% nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel, assumendo un tasso di eventi dell’11% a 12 mesi nel gruppo di controllo. L’end-point primario di sicurezza era rappresentato dal primo verificarsi di qualunque sanguinamento maggiore (compresi quelli legati a eventuali interventi di bypass aorto-coronarico [CABG]). I pazienti reclutati in meno di due anni in 43 Paesi (compresi i Paesi BRIC), avevano un età mediana di 62 anni e una diagnosi all’ingresso d’infarto STEMI in circa il 40% dei casi. Entrambi i gruppi hanno iniziato il farmaco di studio dopo una mediana di circa 11 ore dall’inizio dei sintomi. Nel gruppo del clopidogrel, l’80% dei pazienti ha ricevuto una dose di carico di almeno 300 mg e il 20% di almeno 600 mg, entro 24 ore dalla randomizzazione.

L’end-point primario si è verificato nell’11,7% dei pazienti trattati con clopidogrel e nel 9,8% dei pazienti trattati con ticagrelor (HR=0,84; 95% CI, 0,77-0,92; P<0,001). La differenza negli effetti del trattamento era evidente durante i primi 30 giorni e si manteneva fino a 12 mesi. Esaminando le singole componenti dell’end-point primario, circa il 50% del beneficio del trattamento con ticagrelor era riconducibile ad una riduzione dell’infarto miocardico (5,8% vs 6,9%) e l’altra metà ad una riduzione della mortalità per cause vascolari (4,0% vs 5,1%). L’ictus cerebrale non era significativamente diverso nei due gruppi (1,5% vs 1,3%), con un numero simile di eventi ischemici ma con un apparente eccesso di eventi emorragici e di eziologia sconosciuta nel gruppo ticagrelor. Anche la mortalità totale risultava significativamente ridotta dal ticagrelor rispetto al clopidogrel (4,5% vs 5,9%; HR=0,78; 95% CI, 0,69-0,89; P<0,001). Inoltre, negli 11.289 pazienti che hanno ricevuto uno stent coronarico, la trombosi dello stent risultava ridotta di circa un quarto dal trattamento con ticagrelor.
A fronte di questi benefici, si è registrato un incremento di circa il 20-25% (a seconda delle definizioni adottate) nei sanguinamenti maggiori non correlati a CABG (sanguinamenti “spontanei”), compresi quelli intra-cranici (con un eccesso di sanguinamenti intra-cranici fatali: 11 [0,1%] vs 1 [0,01%], P=0,02). Mettendo insieme questi sanguinamenti maggiori con quelli legati all’intervento di CABG (che, pur interessando il 10% della popolazione studiata, rappresentavano circa 2/3 di tutti i sanguinamenti maggiori), l’end-point primario di sicurezza risultava non significativamente diverso nei due gruppi: 11,6% vs 11,2%, P=0,43. Evidentemente il vantaggio della rapida reversibilità dell’effetto antiaggregante del ticagrelor prima dell’intervento chirurgico premia questo tipo di trattamento nei confronti dei sanguinamenti associati al CABG, mentre la più profonda inibizione del P2Y12 penalizza il ticagrelor nei confronti dei sanguinamenti spontanei.
Sempre sul fronte della sicurezza, il trattamento con ticagrelor raddoppiava la frequenza di dispnea (dal 7,8% al 13,8%) ed aumentava di sei volte la probabilità di dover interrompere il trattamento a causa della dispnea, rispetto al clopidogrel. Le alterazioni elettrocardiografiche (pause ventricolari), già documentate in fase 2, sembravano confinate alla prima settimana di trattamento con ticagrelor e non si accompagnavano ad una maggiore frequenza di sincope o di impianto di pacemaker. Inoltre, i livelli di acido urico e di creatinina nel siero aumentavano in misura significativamente maggiore nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel.
I risultati dello studio PLATO mi sembrano importanti da diverse prospettive. Dal punto di vista meccanicistico, forniscono una conferma importante all’ipotesi che una più profonda inibizione del P2Y12 si traduca in una riduzione del rischio di eventi ischemici, con un prezzo non eccessivo da pagare in termini di complicanze emorragiche; inoltre, dimostrano – per la prima volta – la possibilità di inibire efficacemente la funzione piastrinica attraverso un meccanismo d’azione reversibile. Dal punto di vista clinico stabiliscono che il beneficio di una più intensa inibizione della funzione piastrinica ADP-dipendente si possa tradurre in una riduzione della mortalità e non soltanto dell’infarto non fatale, probabilmente perché il minor numero di morti per cause vascolari non era compensato da un maggior numero di morti per cause emorragiche (come invece si era verificato nello studio TRITON-TIMI38). In che misura questa apparente discrepanza rispetto al confronto prasugrel verso clopidogrel possa riflettere effetti off-target delle tienopiridine sull’emostasi primaria rimane da chiarire. Dal punto di vista del futuro della terapia antitrombotica, i risultati dello studio PLATO fotografano nitidamente il ruolo dell’interazione ADP/P2Y12 nell’emostasi primaria e nell’aterotrombosi, con una visione più accurata di quella fornita dalle tienopiridine, vecchie e nuove. Questo quadro d’insieme sarà utile per disegnare nuove strategie di prevenzione cardiovascolare in aree diverse da quelle studiate nel PLATO.

Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Roma